3月12日计算科学报告--三维空间中的基因信息--从分相角度看发育、分化、衰老中的染色质结构变化

染色质三维结构在基因调控中起到重要作用，但是人们对其中的机理了解还不是非常深入。从DNA序列出发，考虑到DNA、结合蛋白的化学修饰，来理解生物过程的调控是一个极具挑战性的问题。我们基于DNA的分子结构分析尝试理解染色质结构形成的机制，尤其是不同细胞类型多样的染色质结构背后的序列依赖性和序列-结构关系和功能的关联。我们用神经网络识别出了染色质高级结构中的基本单元：介于局部结构TAD与全局结构隔间之间的两种结构单元type A/B，这两种单元包含不同的的TAD数和TAD的组织模式，并分别主要构成更大尺度的结构：隔间A和B。我们发现基因组不同核酸分布的不均匀性和物种高度相关，基于一个物种的CpG岛密度识别出序列、表观遗传和转录性质截然不同的两种区段。这两种不同的DNA序列分别构成type A和隔间A，以及type B和隔间B。这些结果表明以人类为代表的高等生物的基因组具有明显的嵌段共聚物的性质。两种不同性质的DNA片段表现出和细胞类型高度相关的空间分离。在分化与衰老过程中二者的分离程度不断加深。同时，在分化中二者在多个尺度上表现出细胞特异的空间相互作用，从而实现细胞身份建立。基于这些观察，我们提出一维序列的马赛克性及其带来的三维空间的相分离是染色质三维结构形成的一个可能驱动力，它与细胞类型特异的表观遗传修饰和转录因子共同塑造了不同细胞类型的染色质结构，导致细胞特异性的建立。而不同物种基因组的马赛克性质差异可能与其在发育、衰老等重要生命过程的不同表现和对外界刺激的不同响应有关。我们基于此提出了一个可以自下而上地解释不同生命过程中染色质结构和表观遗传变化的理论，并得以在同一框架下讨论物种序列差异对其结构和生物特性的影响。